עלייתה של מפלגת הלייבור לשלטון בראשות מקדונלד, שכיהן גם כשר חוץ, בפעם הראשונה בהיסטוריה הפרלמנטרית של בריטניה, הפכה לאפיזודה לאחר תשעת החודשים הראשונים לכהונתה, אחרי שמקדונלד התפטר בעקבות מדיניות בריטניה כלפי ברית המועצות. בבחירות שנערכו בסוף 1924 הוא נחל מפלה. ואולם ב-1929 בעקבות הבחירות הכלליות שנערכו בבריטניה עלתה שוב מפלגת הליבור לשלטון. הפעם הוא כיהן ברציפות במשך שש שנים. בשנים הללו פעל מקדונלד ליישוב משבר כלכלי חמור ביותר שעמדה בריטניה בפניו. טיפולו במשבר הכלכלי לווה בשרשרת של אימותים שהייתה לו עם חברי מפלגתו, עם האיגודים המקצועיים שתמכו בו בעבר ועם השמרנים. במדיניות החוץ הוא המשיך למעשה בדרכי קודמיו- הוא פעל נגד הקומוניסטים, ודיכא כקודמיו את המרידות האנטי בריטיות שפרצו בכמה מדינות בקומונוולט. במאבק היהודי-ערבי בארץ-ישראל השתדל לנקוט במדיניות ניטרלית, אם כי הוא לא חזר מתמיכת בריטניה בהצהרת בלפור. הוא ניצח שוב בבחירות ב-1931 ונחל תבוסה בבחירות ב-1935. כיהן כנשיא מועצת המלך בשנים 1935-1937.