טרומן החליף את רוזוולט כנשיא באפריל 1945, בסוף מלחמת העולם השנייה, וההכרעה הראשונה החשובה שהיה צריך לקבל כנשיא, הייתה האם להטיל על יפן פצצת אטום ובכך להחיש את סיום המלחמה. הכרעתו החיובית והשלכת שתי פצצות האטום על הערים היפניות הירושימה ונאגאסקי, הביאו בסופו של דבר את המלחמה לידי סיום, לאחר שיפן נכנעה ללא תנאי. לאחר המלחמה היה על טרומן להתמודד עם סטאלין ושאיפתו לכבוש את אירופה. הוא נקט ב"דוקטרינת טרומן", שמטרתה הייתה לעצור את התפשטות הקומוניזם באירופה, באמצעות הושטת סיוע נרחב למדינות מרכז אירופה ומערבה, כדי לשקמם במהירות ולמנוע בכך את עליית המפלגות הקומוניסטיות. ואכן ב"תוכנית מארשאל" כפי שכונתה תוכניתו, נבלמה התפשטות הקומוניזם לתחומי מרכז אירופה ומערבה. ב-1948 נערכו בחירות בארצות הברית. הכל היו בטוחים שתומס דיואי הרפובליקני ייבחר, לאור הביקורת הנרחבת שהייתה על טרומן, ואולם להפתעת הכל טרומן נבחר. בכהונה זאת נקט טרומן במדיניות חוץ תוקפנית יותר. הוא עמד בכוח נגד הסובייטים בברלין, ושלח את צבאות ארצות הברית להלחם בקוריאה ולמנוע בעד הקומוניזם הסיני להשתלט על קוריאה. ואכן בדיעבד נראה שמדיניותו הצליחה, הוא עצר את התפשטות הקומוניזם באירופה ובמזרח הרחוק, ובכך נכנס לפנטאון הכבוד של הנשיאים שעזרו לבצר את הדמוקרטיה המערבית.