ממשלות בן-גוריון לא נהנו מיציבות ארוכה: באוקטובר 1950 התפטר מראשות הממשלה הראשונה על רקע חילוקי דיעות עם השותפות הדתיות בקולאיציה. בפברואר 1951 התפטר מראשות הממשלה השניה על רקע חילוקי דיעות בין הכנסת לממשלה בעניני חינוך. בדצמבר 1952 התפטר מראשות הממשלה השלישית על רקע חילוקי דיעות עם השותפות הדתיות בקואליציה. בדצמבר 1953 התפטר מראשות הממשלה הרביעית, לאחר שהודיע על רצונו לפרוש מהחיים הפוליטים ולהתיישב בקיבוץ שדה בוקר בנגב. רעיון הפרחת השממה היה מאבני היסוד מחזונו הציוני של בן גוריון.
אולם כבר בשנת 1955 נקרא להחליף את שר הבטחון פנחס לבון שהתפטר בעקבות פרשת "עסק הביש" - חשיפת רשת ריגול ישראלית במצרים. בבחירות בחודש נובמבר באותה שנה התמודד ונבחר לראש הממשלה ושר הביטחון. לאחר שנתיים, בדצמבר 1957, התפטר מראשות הממשלה על רקע כישלונו למנוע הדלפות מישיבות הממשלה. בבחירות שנערכו נבחר שוב לראש ממשלה, אך ביולי 1959 התפטר - על רקע חילוקי דיעות פוליטיים.
בבחירות שנערכו לאחר מכן בחר שוב לראשות הממשלה, אך בינואר 1961 התפטר מראשות הממשלה על רקע המחלוקת בנושא הקמת ועדת חקירה בנושא "עסק הביש". בבחירות שהתקיימו נבחר לראש הממשלה. ביוני 1963 פרש שוב מהממשלה - בנימוק של "סיבות אישיות" - ומינה את לוי אשכול ליורשו.