בשנת 1921 היה ממייסדי המפלגה הקומוניסטית הסינית.
הוא ראה בקומוניזם הסיני כנבדל מהקומוניזם האירופי והמארכסיזם, בכך שהמהפכה בסין תבוא מכוח מרד האיכרים ולא כתוצאה ממצוקתו של הפרולטריון העירוני.
ב-1927 אסף אלפי איכרים בהונאן והוליכם למרד נגד הלאומנים שתפסו את השלטון בסין בהנהגת צ'אנג קאי שק.
ב-1934 הובס צבאו של מאו וב"צעדה הארוכה" הוא הלך עם צבאו למקום מקלט שבצפון מזרח סין.
בזמן מלחמת העולם השנייה שיתפו הלאומנים והקומוניסטים פעולה כנגד הכובש היפני. אך לאחר המלחמה המשיך המאבק במלוא עוזו, עד נצחונו הסופי של מאו והקומוניסטים על סין כולה (למעט האי טיוואן).