ב-1902 נבחר בלפור לראש הממשלה וכיהן בתפקיד שלוש שנים. בתקופה זאת התפתחה מערכת החינוך הבריטי, בעיית אירלנד הועמקה, בריטניה העמיקה את מאחזיה בעולם כולו ואולם ראשי עידן המרידות האנטי אמפריאליסטיות החל בדרום אפריקה ובהודו.
לאחר שנכשל בבחירות 1905 לטובת הממשל הליבראלי היה נדמה כי בלפור נדחק לשולי הפוליטיקה הבריטית, ואולם הוא חזר אליה דווקא במלחמת העולם הראשונה, שבה הוא מונה לשר הימייה בממשלת אסקוויט. לאחר מכן נבחר לשר חוץ וכיהן בתפקיד זה מ-1916 עד 1919. בהיותו שר החוץ התנהל המשא ומתן עם ההסתדרות הציונית על עתידה של ארץ-ישראל שהסתיים במתן הצהרה הידועה כ"הצהרת בלפור" ב-2 בנובמבר 1917, שבה הובטח להסתדרות הציונית וחיים וייצמן, להקים בית לאומי לעם היהודי בארץ ישראל. לאחר שפרש ממשרת שר החוץ הוא שמש בתפקידים ממשלתיים, דיפלומטיים ואקדמיים רבים.
בשנת 1925 הוזמן לארץ להשתתף בפתיחתה של האוניברסיטה העיברית בירושלים.
נפטר באנגליה בשנת 1930.