בשנת 1521 הפכה העויינות בין צרפת לספרד למלחמה כוללת, והנרי, אשר הפך כעת למטה מאזן הכוחות, היה למטרת חיזורי שתי המדינות.
נוכח מצבה הכלכלי של אנגליה לא מיהר הנרי לתמוך באיזה צד, ווולסי נשלח לצרפת על-מנת לתווך בין הממלכות הלוחמות.
משנכשלו הנסיונות להביא להפסקת אש, הלכה בריטניה אחר נטייתה הטבעית והעניקה תמיכתה לספרד. שיקוליו של הנרי היו אופורטוניסטים במובהק, יכול היה להישאר נייטראלי ולהינות מעמדתו כמחזיק מאזן הכוחות, אולם בטחונו בניצחונה של ספרד, ובאותות הוקרה נדיבות שיתקבלו מספרד המנצחת, הם שהביאו אותו לנקוט עמדה במלחמה.
במקביל, הבטיח הנרי את בתו מרי לצ'רלס. הוסכם, שהיה ולא יספק הנרי יורש משלו, יהווה בנם העתידי של מרי וצ'ארלס, הטוען לכתר האנגלי.
למטרת המלחמה, שוב הוטלו מיסים כבדים על הנתינים. הצעת פריסת המיסים הובאה לפני הפרלמנט האנגלי, אולם מששמעו חברי הפרלמנט מפי וולסי את סכומי העתק המדוברים, דרשו הפחתת הסכום במידה ניכרת.
כישלונו של וולסי מול חברי הפרלמנט היווה את תחילת דעיכת כוכבו.
לבסוף, פלש הכח האנגלי לצרפת.
תחילתה של המלחמה עמדה בסימן נצחונות צרפתים, אולם אט אט, נתהפכו היוצרות, ובפברואר 1525, לאחר כ- 4 שנות מלחמה, הביסו הכוחות הספרדים והאנגלים את צבאות צרפת, ולקחו את פרנסיס מלך ספרד כשבוי.